BỆNH CẦU THẬN DO LẮNG ĐỌNG FIBRIL KHÔNG PHẢI AMYLOID - CƠ CHẾ BỆNH SINH

1. Định nghĩa

Bệnh cầu thận do lắng đọng fibril không phải amyloid (Nonamyloid fibrillary glomerular deposition diseases) là nhóm bệnh cầu thận hiếm gặp, đặc trưng bởi sự hiện diện của các cấu trúc dạng sợi (fibrils) hoặc vi ống (microtubules) lắng đọng trong gian mạch và/hoặc màng đáy cầu thận.

Khác với amyloidosis, các lắng đọng này thường không bắt màu Congo red và không có đặc điểm điển hình của amyloid trên mô bệnh học. Hai thực thể quan trọng nhất trong nhóm này là:

• Fibrillary glomerulonephritis (FGN).
• Immunotactoid glomerulopathy (ITG).

Ngoài ra còn có một số bệnh hiếm hơn như fibronectin glomerulopathy và collagenofibrotic glomerulopathy.

2. Phân loại

Dựa trên bản chất của chất lắng đọng và đặc điểm siêu cấu trúc, bệnh được chia thành các nhóm sau:

A. Fibrillary glomerulonephritis (FGN)

• Là thể thường gặp nhất, chiếm khoảng 85–90% các bệnh cầu thận do lắng đọng fibril không phải amyloid.
• Đặc trưng bởi các fibril sắp xếp ngẫu nhiên, đường kính khoảng 16–24 nm.
• DNAJB9 dương tính, là dấu ấn đặc hiệu giúp chẩn đoán.

B. Immunotactoid glomerulopathy (ITG)

• Hiếm gặp hơn.
• Đặc trưng bởi các vi ống (microtubules) có đường kính lớn hơn (17–52 nm) và sắp xếp thành các bó song song.
• DNAJB9 âm tính.
• Thường liên quan đến bệnh tăng sinh dòng lympho hoặc tương bào.

C. Các bệnh hiếm khác

• Fibronectin glomerulopathy: lắng đọng fibronectin.
• Collagenofibrotic glomerulopathy: lắng đọng collagen type III bất thường.

Đây là các thực thể riêng biệt và không có đặc điểm miễn dịch học giống FGN hoặc ITG.

3. Nguyên nhân

Fibrillary glomerulonephritis

Trước đây FGN được xem là bệnh vô căn, tuy nhiên hiện nay đã ghi nhận khoảng 30–50% bệnh nhân có bệnh lý đi kèm, bao gồm:

• Bệnh ác tính (4–23%).
• Gammopathy đơn dòng (4–16%).
• Bệnh tự miễn (13–30%).
• Nhiễm virus viêm gan C (HCV).

Ngoài ra, nhiều bệnh nhân đồng thời mắc:

• Đái tháo đường.
• Tăng huyết áp.

Immunotactoid glomerulopathy

ITG có mối liên quan chặt chẽ với các bệnh tăng sinh lympho B hoặc tương bào, bao gồm:

• Bệnh bạch cầu lympho mạn (CLL).
• Lymphoma tế bào B.
• Lymphoplasmacytic lymphoma.
• Đa u tủy xương.
• Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS).

Nhiều bệnh nhân có paraprotein đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu.

4. Cơ chế bệnh sinh

4.1. Fibrillary glomerulonephritis

Cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Các nghiên cứu proteomics đã phát hiện DNAJB9 (DnaJ heat shock protein family member B9) hiện diện với nồng độ rất cao trong cầu thận của bệnh nhân FGN nhưng không xuất hiện trong amyloidosis hoặc ITG.

DNAJB9 là một protein tham gia đáp ứng stress của lưới nội chất (endoplasmic reticulum stress response).

Hiện có hai giả thuyết chính:

• DNAJB9 đóng vai trò là một tự kháng nguyên (autoantigen) kích thích hình thành đáp ứng miễn dịch.
• DNAJB9 gắn thứ phát vào các phân tử IgG bị gấp cuộn sai (misfolded IgG) thông qua các vị trí dễ kết tụ, từ đó tham gia vào quá trình tạo fibril.

Đến nay <u>chưa phát hiện được tự kháng thể lưu hành chống DNAJB9</u> nên vai trò chính xác của protein này vẫn đang được nghiên cứu.

Ngoài ra, phân tích khối phổ còn cho thấy:

• Hoạt hóa bổ thể qua đường C3 và C4A.
• Có sự hiện diện của các thành phần đường cuối của hệ thống bổ thể và các protein điều hòa bổ thể trong các lắng đọng cầu thận.

Điều này gợi ý bổ thể cũng tham gia vào quá trình tổn thương cầu thận.

4.2. Immunotactoid glomerulopathy

Cơ chế bệnh sinh khác biệt với FGN.

Trong đa số trường hợp, các vi ống được hình thành từ immunoglobulin đơn dòng (monoclonal IgG) do một clone lympho B hoặc tương bào bất thường sản xuất.

Các protein đơn dòng này kết tụ thành các microtubules có tổ chức, sau đó lắng đọng trong cầu thận.

Nhiều trường hợp được xem là biểu hiện của Monoclonal Gammopathy of Renal Significance (MGRS).

Do đó, ITG thường phản ánh một bệnh lý huyết học tiềm ẩn hơn là một bệnh cầu thận nguyên phát đơn thuần.

5. Đặc điểm phân biệt cơ chế bệnh sinh giữa FGN và ITG

| Đặc điểm | Fibrillary glomerulonephritis | Immunotactoid glomerulopathy | | ------------------------ | -------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------- | | Cấu trúc lắng đọng | Fibril | Microtubule | | Đường kính | 16–24 nm | 17–52 nm | | Sắp xếp | Ngẫu nhiên | Thành bó song song | | DNAJB9 | Dương tính | Âm tính | | Thành phần miễn dịch | Chủ yếu IgG đa dòng | Thường IgG đơn dòng | | Liên quan bệnh huyết học | Ít hơn | Rất thường gặp | | Cơ chế chính | Chưa rõ, có vai trò của DNAJB9 và IgG gấp cuộn sai | Lắng đọng immunoglobulin đơn dòng từ clone lympho/tương bào bất thường |

MẤU CHỐT QUAN TRỌNG CẦN LƯU Ý

• Bệnh cầu thận do lắng đọng fibril không phải amyloid bao gồm chủ yếu FGN và ITG, là hai thực thể bệnh học riêng biệt.
• FGN - chiếm khoảng 85–90% các trường hợp và đặc trưng bởi DNAJB9 dương tính, fibril sắp xếp ngẫu nhiên.
• ITG - thường liên quan đến bệnh tăng sinh dòng lympho hoặc tương bào, với lắng đọng các microtubules (VI ỐNG) đơn dòng.
• Khoảng 30–50% bệnh nhân FGN có bệnh lý đi kèm như ung thư, gammopathy đơn dòng, bệnh tự miễn hoặc nhiễm HCV.
• Cơ chế bệnh sinh của FGN chưa hoàn toàn rõ ràng, nhưng DNAJB9 được xem là dấu ấn sinh học quan trọng nhất hiện nay, trong khi ITG chủ yếu là hậu quả của sự sản xuất immunoglobulin đơn dòng bất thường từ các clone tế bào B hoặc tương bào